从类器官到类器官芯片,为什么要在芯片上打造器官?

陈根
尽管现代医学的高速发展拯救了越来越多的生命,但一个不可否认的事实是,当前,现代医学已研发出的药物,与现存的疾病数目相比,依然是九牛一毛。有许多疾病至今无药可治,而新的病毒又层出不穷。

本文来自微信公众号“陈述根本”,作者/陈根

当前,基于人体细胞的类器官芯片,正在为提高新药研发中的临床转化率提供新思路。

从类器官到类器官芯片,正在生物科学领域大放异彩。

众所周知,一款新药是一个风险大、周期长、成本高的艰难历程,国际上有一个传统的“双十”说法——10年时间,10亿美金,才可能成功研发出一款新药。即使如此,大约只有10%新药能被批准进入临床期,并且,药物进入临床研究前需要在动物模型上验证有效性和安全性。

而一直以来,动物模型始终无法精确模拟出真正的人体病生理系统。FDA的数据显示,约92%在动物试验中证明了安全、有效的药物,却在临床试验中失败。因此,基于人体细胞的类器官芯片凭借着更高程度的人源化,有望为提高新药研发中的临床转化率提供新思路。

当前,类器官芯片技术的脚步正在加快,不论是新药研发还是精准治疗,都可窥见类器官芯片参与的身影。

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药物研发需要新方法

尽管现代医学的高速发展拯救了越来越多的生命,但一个不可否认的事实是,当前,现代医学已研发出的药物,与现存的疾病数目相比,依然是九牛一毛。有许多疾病至今无药可治,而新的病毒又层出不穷。

制药业是危险与迷人并存的行业,昂贵且漫长。一款新型药物的推出,需要经过药物发现、临床前研究、临床研究和审批上市等多个阶段,而这往往需要耗费十几年乃至数十年的时间,以及数十亿美元的成本,根据美国食品药品监督管理局(FDA)调查数据显示,每种新药的平均研发周期为10年左右,耗资约为10亿美元左右,这就是医药界“双十”说法的由来。

即便如此,在经过动物实验检测确认安全有效后,依然有高达90%的药物在临床人体试验中宣布失败,“夭折”的原因无外乎缺乏疗效或者具有毒性。因此,此前“烧掉”的钱只能变成无法挽回的沉没成本。在这样的筛选比例下,无怪医药行业的人们将新药“从实验室进入临床试验阶段”描述为“死亡之谷”。

这样的结果就是,药企方面,需要承担艰难的制药过程,以及高昂的制药成本。2017年德勤发布的报告指出,成功上市一个新药的成本从2010年的11.88亿美元已经增加到20亿美元。而2017年全球TOP12制药巨头在研发上的投资回报率低到3.2%,处于8年来的最低水平。

而从长远发展角度,如果不能确保药企获得足够收益来覆盖此前的巨额投入,那么最终很可能出现整体研发链条断裂,药企退出市场。而最后为这一切买单的依然是患者们——他们将不得不面对无药可医的局面,就算有药可医,也是天价。

因此,要真正实现药企制药的降本增效,减少“天价药”,关键还在于找到全新的药物开发方法,从而能够在源头环节降低研发成本,提高研发全流程,尤其是在临床前阶段的成功率,大大减少沉没成本的比例。

基于这样的目标导向,经过多年探索,一种能够直接预测人类反应的新型药物建模、测试平台开始逐渐成为学界的研究热点,并相继进入大众视野,这就是器官芯片(OoCs)。

2010年前后,类器官和器官芯片技术开始、走上发展的快车道。从早期的器官芯片雏形、肺、肠、肝等单器官芯片再到串联多个器官的多器官芯片,科研人员逐渐开发出功能更为完整和复杂、仿真度更高的模型。

2011年,美国政府率先启动人体微生理系统(器官芯片)国家战略,将器官芯片从战略层面制定支持计划,随后欧洲国家也相继加大对器官芯片和类器官的投入。2021年,我国也开始从基础研究和监管层面系统性推动类器官和器官芯片技术的发展应用。

当前,器官芯片正在生命科学里掀起浪潮,可以说,器官芯片的发展对人类的改变,不比新燃料电池和无人驾驶汽车对社会的改变来得小。

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从类器官到类器官芯片

类器官(Organoids),顾名思义,即指其类似于组织器官。类器官是在体外用3D培养技术对干细胞或器官祖细胞进行诱导分化形成的在结构和功能上都类似目标器官或组织的三维细胞复合体,其具有稳定的表型和遗传学特征,能够在体外长期培养。

类器官可以在很大程度模拟目标组织或器官的遗传特征和表观特征,在器官发育、精准医疗、再生医学、药物筛选、基因编辑、疾病建模等领域都有广泛的应用前景。早在2013年,类器官就被《科学》杂志评为年度十大技术;此外,类器官还被《自然·方法》评为2017年度方法。

而器官芯片和类器官则是独立发展的技术路线,如果说类器官更偏向生物学,利用细胞因子诱导成体干细胞自组装形成人体微器官,那么器官芯片酒更偏向于生物医学工程,即利用微流控技术控制流体流动,结合细胞与细胞相互作用、基质特性以及生物化学和生物力学特性,在芯片上构建三维的人体器官生理微系统。

微流控芯片系统能够将微组织器官的直径控制在毫米甚至微米级别,并且增强其营养交换,防止微组织器官的核心细胞的死亡。也就是说,器官芯片既不用完全按照完整的器官进行重建,又具有人体原来器官组织的生理活性和结构功能特征,能够成为预测人体对药物反应和外界各类刺激反应的良好替代品。

类器官的优势在于高仿真性,具有与人体器官高度相似的组织学特征和功能,不过在更高仿生度、可控性、可重复性上具有局限;而器官芯片在建模的可控性和标准化上具有优势,而且可以通过共培养技术实现更复杂模型的构建。

不过,不管是类器官,还是器官芯片,由单一种类细胞构建的模型在生物学的仿生程度都依然不够。比如,类器官或者器官芯片对于局部环境的控制还不够精确。此外,这样的方法还不能很好地复制器官发展过程中复杂又动态的微环境,而这种微环境恰恰是器官形成的有利因素。

针对传统培养技术的限制缺点,干细胞和发育生物学领域的专家联合物理科学家和工程师们以期发展类器官研究中更先进的体外技术,而目前处于该研究最前列的便是将器官芯片技术与类器官相整合而形成的“类器官芯片”技术。

理论上,类器官芯片整合了这两种技术路线的优势,是前沿技术交叉融合的实践。2019年,Science杂志发表的综述首次提出了类器官芯片概念。类器官芯片也被视为器官芯片发展最前沿的方向之一。可以说,类器官芯片是“升级版”的器官芯片或者是器官芯片概念的延伸。

显然,和信息产业中的半导体芯片有很大不同,类器官芯片强调的是在芯片上构建的器官生理微系统。这种组织器官模型不仅可在体外接近真实地重现人体器官的生理、病理活动,还可能使研究人员以前所未有的方式来见证和研究机体的各种生物学行为,预测人体对药物或外界不同刺激产生的反应。

比如,近日,哥伦比亚大学工程学院一个研究团队报告了他们已经开发的一个多器官芯片形式的人类生理学模型,该芯片由工程化的人类心脏、骨骼、肝脏和皮肤组成,通过血管流动与循环免疫细胞相连,以允许再现相互依赖的器官功能。研究人员基本上创造了一个即插即用的多器官芯片,它只有显微镜玻片大小,可以根据病人的情况进行定制。这也是第一个由血管流动连接的工程人体组织制成的多器官芯片,以改善像癌症这样的系统性疾病的建模。

可以说,器官芯片在了解新药靶标的生物机制、为疾病的研究提供新的视角、预测新药的有效性和安全性、探索物种的差异性和意外的临床表现、减少动物试验、个性化医疗的应用等具有广泛应用价值。

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类器官芯片仍在起步中

无疑,类器官芯片作为一种“可能改变未来的颠覆性技术”,其研究方兴未艾。总体来看,整个类器官芯片领域的基础研究发展了近20年,在模型的仿真度上有了长足的研究和技术积累。

2011年,美国NIH,FDA和国防部牵头推出了“微生理系统”计划(MPS计划),把器官芯片技术的开发和应用上升到国家战略层面。他们认为,“高仿生人源化芯片模型”能够显著降低新药发现的成本和周期,为新药开发领域带来一次重大革命。与此同时,欧洲发达国家也看好类器官芯片技术在新药研发以及精准医疗上的发展前景,持续投入支持这一领域的发展。2021年,中国也开始从科研和监管层面系统性推进类器官芯片技术的发展。

与此同时,药厂也开始入场,成为这个领域中另一股推动力量。制药巨头强生公司就计划利用Emulate企业的人体血栓仿真芯片系统进行药物试验,并利用肝芯片测试药物的肝毒性。FDA也曾宣布,将和Emulate合作,引入这项技术研究食品,化妆品或膳食补充剂中潜在的化学和生物毒性。

当然,最直接的表现是,全球范围内已有越来越多的经费涌入类器官芯片的研发中。比如,如美国国家转化科学促进中心(NCATS)就已投入大量资金,资助了11款人体器官芯片系统的开发。

但总体来看,类器官芯片整体尚处于基础研究阶段,真正在药物研发上应用的目前还比较少。究其原因,类器官芯片分为芯片技术和模型构建两个方面,其中会涉及药学、生物医学工程、生物学、医学、材料学、流体力学等多学科知识,是一个技术壁垒高、多学科交叉的行业,开发过程涵盖从芯片的设计、工艺开发和生产,到模型构建和功能评价、最后到药物测试等一整套流程。

正因如此,当前,器官芯片研究主要集中在高校实验室,而实验室的研究产物,往往针对非常具体的某个局部问题,缺乏系统层面的通用性,在商业化强调的可大规模生产和使用上仍有欠缺。而高校的研究开发与市场需求又存在脱节的现象,因此该技术的商业化部分还需要更多初创企业和大药企加入其中去推动。

当然,总的来说,类器官芯片以一种全新的方式来真实地重现人体器官的生理、病理活动,让人们能够直观地观察和研究机体的各种生物学行为,为了解新药靶标的生物机制、为疾病的研究提供新的视角,同时为预测新药的有效性和安全性、探索物种的差异性和意外的临床表现提供了新的方法。

而随着创新药的持续蓬勃发展,细胞治疗、mRNA等新疗法的不断涌现,传统的药物评价模型将不再适用。未来,类器官芯片技术还需要不断在技术上取得突破,开发出更复杂、更仿生的人源化模型,甚至,能够替换一些人体试验,让医药上的探索再进一步。

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